病例分享：辛衍忠 副主任医师 病例点评：马建群 教授 ⅢB（T4）期非小细胞肺癌（NSCLC）属于不可切除的局部晚期，主要治疗方案为根治性同步放化疗1-2，但临床实践中，很多患者不愿放弃根治性手术的机会，如何平衡治疗指南和患者个体化需求之间的差异，为潜在可切除患者制定最佳获益方案，尚需更多循证医学证据支持。本例患者病理确诊为肺腺癌，临床分期ⅢB期（cT4N2M0），EGFR敏感突变/PD-L1高表达，行2周期卡瑞利珠单抗+培美曲塞+洛铂新辅助治疗后临床分期为：ⅠB期（ycT2aN0M0），经评估为手术适应症后顺利进行胸腔镜辅助下肺癌根治术，术后病理完全缓解（pCR），术后辅助EGFR-TKI治疗。本病例为进一步探索ⅢB（T4）期NSCLC新辅助治疗的可行性和潜在方案提供了启示。 辛衍忠 副主任医师 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 胸外科 食管纵隔病区 副主任医师、博士、博士后 黑龙江省医疗保健国际交流促进会委员 中国抗癌协会食管癌专业分会委员 中国抗癌协会纵隔肿瘤专业委员会委员 黑龙江省医学会食管癌分会委员 黑龙江省医师协会肺癌专业青年委员会委员 免疫检查点抑制剂（ICIs）已在多方面改进NSCLC的治疗模式，中国临床肿瘤学会CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2022》推荐ICIs应用于IV期无驱动基因的非鳞NSCLC一线治疗、晚期非鳞NSCLC二线治疗、局部晚期NSCLC巩固治疗、辅助治疗和新辅助治疗3，但在ⅢB（T4）期NSCLC的应用模式尚需进一步探索。 患者男性，62岁，身高：163cm，体重：57kg 主诉：体检发现左肺下叶占位半月余 现病史：患者于2021年10月19日到我院就诊，经CT穿刺检查提示：左肺下叶非小细胞低分化癌。偶有腹痛，病程期间无发热、无盗汗、无胸痛、无咳嗽、无咳痰、无胸闷气短、无呼吸困难、无咯血，未见头面部水肿、声音嘶哑、肩背疼痛、关节疼痛等伴随症状。睡眠饮食良好，二便正常，体重无减轻 既往史：否认高血压、心脏病、糖尿病等既往病史；手术及外伤史：有（20年前阑尾炎手术 2009年烧伤）、否认药物过敏史以及输血史 个人史：嗜烟，40年 20支/日；饮酒，40年，偶尔 体格检查：全身体格检查未见明显阳性体征 心电图：心率76次/分，窦性心律 肺功能：FEV1 2.25L，FEV1/FVC% 76.9%，MVV 85.8% 胸部CT：左肺门增大，各支气管通畅，左肺见不规则软组织肿块，大小约49*71mm（2-24），肺癌可能；右肺局限性气肿，纵隔及左肺淋巴见增大，双侧肋骨陈旧性骨折 浅表淋巴结彩超：右锁上多发淋巴结，双颈部、左锁上、双腋下、双侧腹股沟未见肿大淋巴结 纤维支气管镜：声带、气管、隆突未见异常。左肺下叶背段亚段开口可见黏膜粗糙不平，活检质脆易出血并止血，管腔狭窄，镜身无法进入。右主支气管、右肺上中下及左主支气管、左肺上叶各段管腔均黏膜光滑未见异常 病理诊断：结合免疫酶标符合肺腺癌 基因检测：EGFR基因 21外显子p.L858R错义突变；PD-L1高表达（TPS＞100%，CPS=100，抗体号22C3）。(报告日期2021.11.13) ⅢB期 cT4N2M0 肺腺癌 2021年11月4日、2021年12月2日行卡瑞利珠单抗（200mg）+培美曲塞（0.8g）+洛铂（120mg）新辅助治疗2周期，治疗过程顺利，无并发症或不良反应发生。 术前影像学评价新辅助治疗疗效：左肺下叶病灶部分缓解（PR），临床分期为：ⅠB期（ycT2aN0M0）。（图1a，b） 图1a.基线 图1b.新辅助治疗2周期后 2022年1月4日，胸腔镜辅助下左肺癌根治术（左肺全切术、淋巴结清扫术），围手术期未见并发症，患者顺利出院。 2022年1月10日，术后病理报告：纤维组织及组织细胞增生，炎细胞浸润，可见多核巨细胞，未见明确癌组织残留。TRG评分=0分（未见癌组织残留）。新辅助疗效病理学评价为pCR。（图2） 图2 术后患者口服EGFR-TKI辅助治疗，半年后出现难治性白细胞和血小板减少，停用EGFR-TKI治疗。 2023年1月17日出现发热，次日患者去世。经讨论后，初步认为是新冠相关性死亡。 病例点评专家 马建群 教授 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胸外科食管纵隔病房主任 主任医师 教授 医学博士 博士后 博士研究生导师 马建群教授：本病例通过新辅助免疫联合化疗方案将ⅢB（T4）期不可切除肺腺癌患者转化为ⅠB期可切除，并顺利进行根治性手术，整个治疗过程未见并发症和明显不良反应。CSCO《非小细胞肺癌诊疗指南2021》对于不可切除ⅢB期NSCLC患者Ⅰ级推荐根治性同步放化疗，其中化疗方案推荐培美曲塞+铂类（非鳞癌）4，本例患者根治性手术意愿强烈，所以考虑新辅助化疗为基础的方案；患者基因检测结果为EGFR敏感突变/PD-L1高表达，通过检索国内外文献数据库，尚无ⅢB（T4）期EGFR敏感突变患者新辅助EGFR-TKI治疗的临床研究，奥希替尼NEOS研究（ChiCTR1800016948）入组标准中含ⅢB期可切除病灶，但2021 ASCO大会报道的中期分析结果中看到，并未入组ⅢB期患者5；卡瑞利珠单抗CAMEL研究（入组人群含ⅢB期非鳞NSCLC，但需EGFR和ALK阴性），卡瑞利珠单抗+培美曲塞+铂类治疗组客观缓解率（ORR）可达60.5%，对照组培美曲塞+铂类ORR为38.6%，亚组分析显示PD-L1表达≥1%的患者疾病进展风险更小，Hazard ratio 0.56 (95% CI，0.39–0.82)（图3）6；对于EGFR敏感突变是否会影响ICIs的疗效，度伐利尤单抗的PACIFIC研究中，纳入Ⅲ期不可切除NSCLC患者，亚组分析中EGFR+和状态未明的患者进展风险无差异（图4）7。综合患者意愿、药物可及性、经济性和潜在风险，经知情同意后施行本例治疗方案。 图3 图4 本病例提示进一步研究ⅢB（T4）期新辅助治疗的必要性和可行性，下一步需探索不同PD-L1表达水平或合并驱动基因敏感突变患者新辅助ICIs+化疗的疗效差异，并与现行治疗模式进行比较，以期明确最佳治疗模式。初诊情况
辅助检查
诊断
治疗经过
病例点评
参考文献：
1.国家卫生健康委《原发性肺癌诊疗指南（2022 年版）》
2.中国临床肿瘤学会CSCO《非小细胞肺癌诊疗指南2022》
3.中国临床肿瘤学会CSCO《免疫检查点抑制剂临床应用指南2022》
4.中国临床肿瘤学会CSCO《非小细胞肺癌诊疗指南2021》
5.Chao Lyu, Wentao Fang, Haitao Ma, et al.Osimertinib as neoadjuvant treatment for resectable stage II-IIIB EGFR mutant lung adenocarcinoma (NEOS).Journal of Clinical Oncology 2021 39:15_suppl, 8524-8524. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8524
6.Zhou C, Chen G, Huang Y, et al. Camrelizumab plus carboplatin and pemetrexed versus chemotherapy alone in chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (CameL): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Mar;9(3):305-314. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30365-9. Epub 2020 Dec 18. PMID: 33347829.
7.Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929. doi: 10.1056/NEJMoa1709937. Epub 2017 Sep 8. PMID: 28885881.
